Réglez trois ans après les événements de Uncharted 3: Drake Deception, Nathan Drake, maintenant à la retraite comme un chasseur de fortune, est installé dans une vie normale avec sa femme Elena Fisher. Son monde est alors bouleversée lorsque son frère aîné Sam, croyait mort depuis longtemps, tout à coup apparaît à la recherche de l’aide de Drake. Ensemble, ils se lancent dans un voyage de globe-trotter dans la poursuite d’une conspiration derrière une colonie de pirates depuis longtemps perdu et son pirate légendaire trésor. Naughty Dog Uncharted pc  legende l’intrigue du jeu comme «sa plus grande aventure encore et tester ses limites physiques, sa détermination, et en fin de compte ce qu’il est prêt à sacrifier pour sauver ceux qu’il aime ».